Tratamento com hormônio do crescimento

Histórico do tratamento com hormônio do crescimento (GH = growth hormone)

Um dos principais motivos de procura por endocrinologista pediátrico é a baixa estatura. Apesar das diversas causas patológicas conhecidas (genéticas, endócrinas, ósseas, nutricionais, doenças sistêmicas), uma parte dos pacientes não tem uma causa definida, sendo classificados como portadores de baixa estatura idiopática.

Até 1985, o GH era obtido a partir de hipófises de cadáver. As principais desvantagens no uso desse tipo de GH eram risco de infecções, alto custo e baixa disponibilidade, pois apenas pequena quantidade de GH podia ser obtida de cada hipófise. Desde 1985, tem-se utilizado o GH humano recombinante, sintético, e com as mesmas propriedades do GH original. Além de eliminar as desvantagens e reduzir o custo, tornou-se possível sua produção em larga escala.

Isto estimulou estudos com GH em outros grupos de pacientes com baixa estatura, e não apenas naqueles com deficiência de GH. Outro fator importante foi sua disponibilização na lista de medicações de alto custo fornecidas pelo SUS (Sistema Único de Saúde).

Apesar disso, o tratamento com GH ainda é caro, disponível no SUS apenas para indicações específicas e não totalmente isento de riscos. Por isso, deve ser bem indicado, monitorizado periodicamente por um endocrinologista e só mantido quando levar à melhora significativa da velocidade de crescimento e da altura final da criança.

Avaliação da resposta ao tratamento com GH

Aspectos importantes na decisão do tratamento com GH são o aumento na previsão da altura final atingido e a melhora na qualidade de vida do paciente. A velocidade de crescimento deve ser avaliada em gráficos que determinarão se está dentro do esperado (levando em conta idade e sexo do paciente e a causa da baixa estatura).

Por meio de cálculos baseados na altura e idade óssea do paciente, é possível estimar qual seria a altura final caso não tivesse recebido GH, e qual é a estimativa da altura final com seu uso. Se a diferença entre essas duas previsões não for significativa, não há indicação de manter o tratamento. Porém, uma definição precisa do que é um ganho de altura significativo e de como avaliar o impacto na qualidade de vida ainda são temas controversos.

Influência da genética no crescimento normal

Cerca de 80% da variação de altura existente entre adultos é determinada por fatores genéticos. Diversos genes envolvidos já foram identificados, mas o papel de cada um é pequeno (< 0,5cm por gene).

Novos estudos para ampliar o conhecimento sobre a genética do crescimento têm sido feitos, e seus resultados poderão auxiliar no diagnóstico de causas da baixa estatura e na pesquisa de novos tratamentos.

Farmacogenética e uso de GH

Farmacogenética é a ciência que estuda a influência de fatores genéticos na resposta a determinado tratamento. Assim, uma mesma medicação pode ter efeitos distintos em sua ação e efeitos colaterais, e isso pode em parte ser explicado pela genética. A meta mais ambiciosa da farmacogenética é individualizar as medicações pelas características genéticas de cada paciente, aumentando então a eficácia e minimizando os efeitos indesejáveis.

Na farmacogenética do tratamento com GH, 2 genes estudados (o do receptor de GH e da IGFBP-3) parecem influenciar a velocidade de crescimento no 1º ano de tratamento com GH. Porém, não se sabe ao certo se há impacto significativo sobre a altura final. Mais estudos com esses e outros genes poderão ajudar a prever quem vai se beneficiar mais com o tratamento com GH, ajudando assim na seleção dos pacientes.

Uso do GH para outras causas de baixa estatura

Além dos pacientes com deficiência de GH, esse tem sido indicado para tratamento de outras causas de baixa estatura: crianças nascidas pequenas para a idade gestacional (PIG), baixa estatura idiopática, síndrome de Prader Willi, deficiência do SHOX, síndrome de Noonan, etc.

A síndrome de Noonan é causada por mutação no gene PTPN11, e os pacientes apresentam baixa estatura, alterações faciais típicas e doença cardíaca congênita. O tratamento com GH foi aprovado recentemente nos EUA, mas ainda não na Europa, e leva à melhora da altura final em cerca de 10 cm.

A síndrome de Prader Willli ocorre por deleção (perda de genes) no cromossomo 15. As manifestações típicas são: baixa estatura, obesidade, apetite exagerado, retardo mental, redução do tônus e massa muscular, deficiência de hormônios sexuais. O tratamento com GH leva à redução da gordura corporal e melhora significativa da altura, tônus muscular e qualidade de vida.

Na deficiência do SHOX (gene relacionado ao crescimento) o tratamento com GH  foi aprovado pelo FDA em 2006, e melhora a altura final em cerca de 6 cm.

Baixa estatura idiopática e tratamento com GH

Baixa estatura idiopática é definida como uma redução significativa da altura em relação ao normal para o sexo, idade e população, sem causas patológicas conhecidas (genéticas, endócrinas, sistêmicas, ósseas, nutricionais). Essa definição inclui a baixa estatura familiar e o atraso constitucional do crescimento e puberdade. Na baixa estatura familiar, há outros membros na família com baixa estatura, sem nenhuma causa patológica conhecida. No atraso constitucional do crescimento e puberdade há altura abaixo do esperado para idade, atraso de idade óssea e retardo no início da puberdade

O uso do GH para baixa estatura idiopática foi aprovado nos EUA em 2003, mas ainda não na Europa. A dose de GH deve ser 50% maior do que nos pacientes com deficiência de GH. Predizem boa resposta ao tratamento: início precoce, dose maior de GH, altura ao nascimento, média da altura dos pais, atraso de idade óssea e velocidade de crescimento no primeiro ano.

O tratamento com GH é considerado eficaz se o ganho de altura final for de pelo menos 6 cm (ganho observado em outras indicações de GH, como síndrome de Turner e PIG). O ganho médio na baixa estatura idiopática, após 5 anos de GH, foi de 3-4,5 cm,  com grande variação individual. Nos casos de baixa estatura familiar ou atraso constitucional do crescimento e puberdade, o ganho de altura não foi significativo. Portanto, é preciso avaliar o quanto esse ganho modesto de altura é benéfico na qualidade de vida. Conclui-se que o uso de GH melhora a altura final nesses pacientes, mas abaixo do esperado e com resultados muito variáveis.

O custo médio anual do tratamento com GH é de US$ 27.000,000. Considerando ganho médio de 4 cm após 5 anos, o custo é de cerca de US$ 33.000,00 por cm ganho. A necessidade de doses maiores de GH implica num maior custo e risco de efeitos colaterais.

Bloqueio puberal

Medicações para o bloqueio da puberdade podem ser associadas ao GH em pacientes com baixa estatura. O racional é retardar ao máximo o término do crescimento causado pela ação dos hormônios puberais nas placas de crescimento. Isso permitiria um maior tempo de tratamento com o GH e talvez melhor altura final.

Esse tratamento combinado parece levar a uma melhor altura final do que com o GH isolado. Porém ainda há poucos estudos e pouco tempo de acompanhamento. Também há desvantagens: dois tratamentos com injetáveis, aumento do custo, maior risco de efeitos colaterais, desconhecimento do impacto a longo prazo. Assim, essa combinação ainda não deve ser indicada como rotina.

Ajuste da dose do GH

O ajuste da dose do GH é geralmente feito pelo peso, mantendo uma relação fixa. Porém, isso não leva em conta a resposta de cada paciente. Uma forma de avaliar sua ação é dosar o IGF-1, hormônio produzido no fígado pelo estímulo do GH, que atua diretamente nos ossos promovendo o crescimento. Sabe-se que valores acima do normal teoricamente aumentam o risco de câncer e que, quanto maior o valor do IGF-1, melhor a velocidade de crescimento e altura final. O mais sensato então é tentar manter o IGF-1 no limite superior da faixa normal.  Se a velocidade de crescimento durante o tratamento está abaixo da esperada, o aumento da dose de GH para deixar o IGF-1 no limite superior do normal pode ser benéfico.

Pacientes que não conseguem atingir níveis normais de IGF-1, mesmo com doses altas de GH, devem ser investigados. Dentre as causas possíveis, estão o uso incorreto ou irregular do GH, causas genéticas de resistência ao GH, desnutrição, etc.

Dra Michelle Vidinha
CRM 109050